Los químicos logran la hazaña de la 'edición molecular'

El logro histórico, informado el 9 de agosto de 2022, en Naturaleza, refleja un nuevo enfoque poderoso que generalmente ofrece un diseño molecular mucho más fácil y flexible, permitiendo a los químicos sintetizar innumerables productos químicos, incluidos medicamentos potenciales de gran éxito, que antes estaban fuera de su alcance.

'Estos nuevos métodos brindan efectivamente a los químicos un conjunto de herramientas de 'edición molecular' unificada, práctica y de última etapa para modificar azaarenos bicíclicos en los sitios deseados en cualquier orden deseado, expandiendo en gran medida la diversidad de fármacos y otras moléculas útiles que podrían construirse. a partir de estos populares compuestos de partida', dice el colíder del estudio, Jin-Quan Yu, PhD, catedrático de química Bristol Myers Squibb y profesor de química Frank y Bertha Hupp en Scripps. Investigación.

Yu y su laboratorio colaboraron en la investigación con el laboratorio de Kendall Houk, PhD, profesor de investigación distinguido en el Departamento de Química y Bioquímica de UCLA. Los primeros autores del estudio fueron los investigadores postdoctorales Zhoulong Fan, PhD, y Xiangyang Chen, PhD, de los laboratorios Yu y Houk, respectivamente.

Construir moléculas orgánicas con técnicas químicas de laboratorio, una práctica conocida como síntesis orgánica, siempre ha sido más desafiante que construir cosas a escala macro. En la escala molecular, la forma en que los conjuntos de átomos se mueven y se unen entre sí está gobernada por una combinación de fuerzas muy compleja. Aunque los químicos han desarrollado cientos de reacciones que pueden transformar compuestos iniciales en otros compuestos, carecen de herramientas para modificar centros de carbono generalizados que contienen únicamente enlaces carbono-hidrógeno.

El ambicioso objetivo, o 'Santo Grial', de muchos químicos sintéticos ha sido desarrollar métodos de edición molecular flexibles y universales que modifiquen tantos átomos de carbono como sea posible en cualquier sitio rompiendo los enlaces carbono-hidrógeno en las moléculas iniciales. Específicamente, los químicos sintéticos han querido, de una manera simplificada y sencilla, modificar el átomo de su elección (típicamente carbono) en la columna vertebral de una molécula orgánica determinada, y modificar más de uno de estos átomos de carbono en la molécula. y en cualquier orden. Esta capacidad haría que la construcción de nuevas moléculas fuera tan sencilla como crear una oración cambiando palabras individuales a voluntad. Pero la dificultad de idear reacciones que puedan dirigir una modificación a un átomo específico, y no a otros que puedan ser virtualmente idénticos en términos químicos tradicionales, ha tendido a hacer que el concepto de edición molecular parezca un sueño imposible.

El nuevo método ha convertido este sueño en realidad, al menos con respecto a una de las clases más comunes de moléculas de partida utilizadas por los químicos farmacéuticos. Los azaarenos bicíclicos son moléculas orgánicas relativamente simples que incluyen dos cadenas principales en forma de anillos, en su mayoría formadas por átomos de carbono pero con al menos un átomo de nitrógeno. Innumerables fármacos existentes y compuestos naturales de relevancia médica se construyen a partir de estructuras de aza-areno bicíclico.

Los nuevos métodos permiten a los químicos modificar selectivamente múltiples átomos de carbono, cuando están unidos a átomos de hidrógeno simples, en varios sitios de los azaarenos bicíclicos. La modificación flexible de estos sitios permite estructuras novedosas y potencialmente relevantes desde el punto de vista farmacéutico que antes eran difíciles de sintetizar.

Los nuevos métodos son variantes de un enfoque llamado funcionalización CH (carbono-hidrógeno): eliminar un átomo de hidrógeno estándar de un átomo de carbono y reemplazarlo con un conjunto de átomos más complejo. La funcionalización de CH es conceptualmente la forma más sencilla de agregar complejidad a una molécula inicial, y el laboratorio Yu es conocido por sus numerosas innovaciones en este campo. Los nuevos métodos emplean moléculas auxiliares especialmente diseñadas llamadas plantillas directivas que se anclan de manera reversible a la molécula inicial y, como grúas de construcción, dirigen eficientemente la funcionalización de CH en los sitios deseados. Las plantillas se consideran 'catalíticas' porque dirigen las reacciones pero no son consumidas por ellas y, por lo tanto, continúan funcionando sin necesidad de reponerlas constantemente.

'Un aspecto clave de nuestro nuevo enfoque es que las plantillas dirigen la funcionalización del CH no basándose en criterios electrónicos tradicionales, sino en la distancia y la geometría del camino hacia el objetivo', dice Yu.

El nuevo conjunto de técnicas debería ser fácil de usar para los químicos y debería ser adoptado rápidamente por la industria farmacéutica y otras industrias basadas en la química, añade.

'También esperamos ampliar pronto este enfoque a otras clases de compuestos de partida', afirma Yu.

La 'edición molecular de múltiples enlaces CH por distancia, geometría y quiralidad' fue coautora de Zhoulong Fan, Keita Tanaka, Han Seul Park, Nelson Lam y Jin-Quan Yu, de Scripps Research; y por Xiangyang Chen, Jonathan Wong y KN Houk de UCLA.